Nato il 15 Febbraio 1954 Portland, Oregon. Si diploma all'Evergreen State College di Olympia (Washington). Lavora in un impianto dove vengono trattati rifiuti fognari, come chauffeur e ghost writer di un regista di hollywood, per il quale scriverà anche le memorie.
Inizia a produrre strisce di "Life in Hell", che si basano su esperienze della sua vita a Los Angeles, dove si era trasferito. "Life in Hell" è un successo, e viene pubblicato su più di 250 quotidiani negli Stati Uniti e in Canada.

La grande occasione arriva nel 1986 quando un regista gli propone di realizzare una serie animata per lo show televisivo di Tracey Ullman. Così debutta ufficiale la famiglia Simpson. I nomi dei personaggi sono presi dalla famiglia dello stesso Groening (fatta eccezione per Bart, l'anagramma di "brat" = monellaccio). Un gruppo di personalità che forniscono un'immagine irridente e preoccupante della famiglia americana e dei suoi valori.

L'impatto è ottimo, sia per le caratteristiche grafiche dei personaggi, sia per la pungente ironia che già caratterizza la sceneggiatura. La serie vince un Emmy e guadagna il primato di cartone animato con la più lunga permanenza sullo schermo televisivo.
Grazie al successo dei Simpsons, nel 1999, Groening da alla luce un'altra serie animata: "Futurama", gustosa e graffiante satira di motivi della narrativa fantascientifica classica.

Dice Groening:"Dopo 11 anni di Simpson mi sono guardato attorno per un'altra serie, e vista la frenesia con cui si attendeva il 2000 mi sono chiesto che cosa succederà nel 3000. Il futuro non bisogna pensarlo: va vissuto e talvolta esorcizzato ridendoci un po' su".